Thursday, August 11, 2011

Acute Tubular Necrosis (ATN), Tubulointerstisial nephritis,

Penyakit Tubulus dan Interstisium

Acute Tubular Necrosis (ATN)
ATN merupakan salah satu penyebab tersering dari gagal ginjal akut atau acute renal failure, yang bersifat berat tapi reversible (dapat kembali semula). Secara mikroskopik ATN ditandai dengan adanya destruksi pada sel epitel tubulus yang dapat menyebabkan penurunan fungsi ginjal yang dapat berujung pada gagal ginjal ARF (acute renal failure).

Etiologi atau Penyebab dari ATN antara lain:
  • Iskemia
    • Segala unsur yang dapat menyebabkan terjadinya iskemi dapat berakibat pada ATN, seperti perdarahan hebat yang sulit ditangani, shock sepsis, luka bakar yang parah dan dalam, dehidrasi, diare berkepanjangan, gagal jantung kongestif, dan volume redistribution (seperti pada pankreatitis, dan peritonitis). Setiap gangguan hemodinamik dapat menyebabkan iskemia ATN. 
    • ATN iskemi dapat terjadi karena berkurangnya perfusi (distribusi darah dan oksigen) pada ginjal (hipotensi). Sel epitel tubulus merupakan sel yang selalu membutuhkan energi kuat untuk aktivitas metabolismenya dan organel yang jumlahnya banyak. Jika sel-sel ini kekurangan energi (dalam hal ini nutrisi dan oksigen), maka sel-sel epitel tubulus ini akan mengalami kerusakan. Apalagi sel-sel ini sangat sensitif terhadap keadaan hipoksia dan anoksia sehingga dapat terjadi kekurangan tenaga dengan sangat cepat. Akibatnya sel-sel ini akan mengalami pemipihan (flattened) dan kadang-kadang terjadi nekrosis, akan tetapi hanya bersifat lokal sehingga dikatakan sifatnya reversibel. 

  • Nefrotoksin
    • Nefrotoksin merupakan zat-zat kimia yang dapat meyebabkan efek toksik pada ginjal, seperti antibiotik (golongan aminoglikosida, dan amphotericin B), agen kontras radiografi, heavy metal seperti merkuri, dan cisplatin yang biasa digunakan untuk kemoterapi, zat organik (seperti etilen glikol, dan karbon tetraklorida), dan racun-racun lainnya (contoh: paraquat yang merupakan antibakteri pada tanaman). Nefrotoksik berarti bersifat toksik pada ginjal. Kenapa yang sering terkena adalah sel epitel tubulus? Karena sel-sel epitel tubulus berhubungan langsung dengan toksin-toksin, dan mereka akan menyerap dan mengkonsentrasikan toksin-toksin tersebut. Seperti yang telah disebutkan tadi, myoglobin dan hemoglobin merupakan nefrotoksin endogen.
    •  
  • Protein heme. Protein heme yang bersifat toksin dari dalam tubuh, dapat berupa myoglobin yang berasal dari sel otot yang mengalami kerusakan (seperti pada rhabdomyolisis), dan hemoglobin yang berasal dari hemolisis (contohnya karena ketidakcocokan darah pada saat transfusi). 

Patogenesis

Jejas sel tubulus dapat terjadi karena iskemia. Iskemi dapat menyebabkan perubahan struktural dan fungsional pada sel epitel tubulus, dapat bersifat reversible maupun irreversible. Bersifat reversible karena masih dapat kembali seperti semula, contohnya pada kasus  

  • Cellular swelling. Sel membengkak, dapat terjadi karena pompa Na+-K+ yang tidak adekuat, sehingga terjadi pembengkakan dari sitoplasma dan organel-organel
  • Terjadinya kehilangan brush border. Sel yang memiliki brush border hanya sel epitel kelenjar, kalau sel epitel skuamosa tidak punya), 
  • Kehilangan polaritas. Kehilangan polaritas yang dimaksud adalah keadaan selnya tidak teratur sehingga memudahkan terjadinya pelepasan sel (cell detachment). 
Untuk yang irreversibel contohnya adalah nekrosis dan apoptosis.  Nekrosis ada 3 macam : nekrosis likuefaktif (cirinya biasanya ada pus), nekrosis perkijuan (mikroskopiknya seperti keju), dan nekrosis koagulatif (contohnya: infark dimana rangka sel masih terlihat). Apoptosis merupakan kematian sel secara terprogram dan tidak melibatkan reaksi inflamasi sehingga tidak akan ditemukan PMN. Kalau pada nekrosis, terjadi reaksi inflamasi yang dapat menyebabkan kerusakan sel disekitarnya. Secara biokimia, terjadi penurunan ATP, akumulasi kalsium intrasel, terjadinya aktivasi protease yang menyebabkan disrupsi/kerusakan sitoskeleton (yang berfungsi dalam mempertahankan bentuk sel) dan aktivasi fosfolipase yang menyebabkan kerusakan membran (fosfolipid merupakan bagian dari membran sel) sel akan pecah, generation of ROS, dan aktivasi dari kaspase.
Sel tubulus yang mengalami iskemi dapat mengekspresikan molekul protein ICAM-1 dan sitokin yang mengakibatkan terjadinya perekrutan leukosit yang berperan dalam jejas/cedera pada jaringan. 



Akibat perubahan secara biokimia di atas, terjadilah perubahan pada aliran darah ginjal:
  • Iskemi sehingga menyebabkan perubahan hemodinamik yang dapat menurunkan GFR. 
  • Vasokonstriksi intrarenal yang menyebabkan penurunan aliran plasma glomerular dan penurunan pendistribusian oksigen ke bagian tubulus yang penting secara fungsional di medula bagian luar. 
  • Mekanisme Renin-Angiotensin yang distimulasi oleh peningkatan pengangkutan sodium pada tubulus distal (melalui tubuloglomerular feedback), jejas endotelial sublethal menyebabkan meningkatnya pelepasan vasokonstriktor (endotelin) dan penurunan vasodilator berupa NO (nitrit oksida) dan PGI2 (prostaglandin I2).
  • Efek langsung dari iskemi atau toksin pada glomerulus menyebabkan sel mesangial berkontraksi dan menurunkan GFR. 
Patofisiologi dari ATN yakni kombinasi yang bervariasi yang dapat menyebabkan terjadinya penurunan GFR dan disfungsi epitel tubulus antara lain:

- Vasokonstriksi intrarenal 
- Perubahan tonus arteriol oleh tubuloglomerular feedback 
- Penurunan tekanan hidrostatik glomerulus 
- Penurunan permeabilitas kapiler glomerulus 
- Obstruksi tubulus oleh debris seluler (yang berasal dari sel epitel tubulus yang rusak/lepas dari membran basalnya) yang dapat meningkatkan tekanan hidrostatik 
- Backleakage (keluarnya cairan yang telah difiltrasi melalui celah-celah sel epitelial tubulus yang rusak) dari filtrat glomerulus ke interstitium melalui epitel tubular yang rusak 


Akibat dari penurunan GFR
  • Secara klinik oligouria
  • Secara morfologi, gambaran ginjal akibat ATN: 
    • Ginjal bengkak, korteks pucat, medula bengkak 
    • Glomerulus dan pembuluh darah masih normal 
    • Jejas tubular yang bersifat focal (reversibel), tersering pada tubulus proksimal dan bagian tebal dai loop henle pada medula bagian luar.
    • Pada tubulus proksimal, terjadi pemipihan/penggepengan sel epitel, dilatasi lumen, dan lepasnya brushborder.
    • Ciri ATN iskemik dimana tidak adanya nekrosis yang menyeluruh dari sel epitel tubulus
TOKSIK ATN:
Toksis ATN ditandai dengan terjadinya nekrosis lebih luas dan umumnya di proksimal tubulus. Nekrosisnya terbatas pada bagian/segmen tubulus yang sensitif terhadap toksin tertentu. ATN toksik karena keracunan merkuri lebih merata dibandingkan pada iskemi. Kerusakan toksik lebih luas, kalo iskemi lebih bersifat segmental.

Fase recovery pada ATN: Terjadi regenerasi dari sel epitel tubulus yang dimulai dengan mitosis, lalu terjadi peningkatan ukuran inti dan selnya itu sendiri. Selanjutnya terjadi re-epitelisasi yang dimediasi oleh growth factor dan cytokin yang diproduksi secara lokal oleh tubulus itu sendiri (stimulasi autokrin) atau oleh sel-sel inflammatory fokus nekrosis (stimulasi parakrin). EGF, TGF-alpha, IGF1, hepatocyte growth factor ternyata juga berperan dalam perbaikan tubulus ginjal.

Manifestasi klinik:
  • Gagal ginjal akut merupakan manifestasi tersering 
  • Meningkatnya level kreatinin serum
  • Oliguria 
  • Pada urinalisis, terdapat sel epitel yang berdegenerasi dan adanya casts granular yang berwarna coklat kotor (pada acute glomerulonefritis terdapat sel darah merah, pada acute tubule interstitial terdapat pyuria dan sel darah putih)
  • Durasi dari gagal ginjal dan ATN bergantung pada banyak faktor: alam dan faktor penyebab (tidak ada kepastian)
2. Tubulointerstitial Nephritis TIN (tubulointerstitium nephritis)

Diliat dari namanya Tubulointerstitial Nephritis berarti adanya reaksi inflamasi pada tubulus dan interstitium. Secara histologi dan fungsionalnya terjadi perubahan pada tubulus dan interstitium. Pada jejas tubulointerstitial kronik, biasanya didahului oleh penyakit glomerulus. Yang secondary biasanya disebabkan oleh penyakit vaskular, polikistik, metabolik, dll. TIN dapat bersifat akut dan kronik.
  • Acute Tubulointerstitial nephritis(ATIN) onset kliniknya cepat, dan secara histologik terdapat edema interstitium (penumpukan cairan akibat permeabilitas dinding pembuluh darah meningkat), terdapat infiltrasi leukosit (PMN) di interstitium dan tubulus, dan terdapat nekrosis tubulus yang bersifat fokal.
  • Chronic Tubulointerstitial nephritis (CTIN) dimana terdapat infiltrasi mononuklear (limfosit, makrofag, dan sel palsma) , fibrosis interstitial (terjadi reaksi pemulihan√†fibrosis) , dan atropi tubular yang luas. 
Penyebab TIN:
  • Infiltrasi dari PMN di intersisial maupun tubulus dan adanya sel mononuklear TIN yang diakibatkan oleh toksin dan obat-obatan. Pemicunya adalah reaksi imunologik interstitial yang menyebabkan acute hypersensitivity nephritis yang dipicu oleh obat seperti sulfonamid, ampisilin dan metisilin (antibiotik golongan penisilin), obat diuretik, rifampisin, dan NSAID. Biasanya terjadi setelah 15 hari (2-40 hari) setelah penggunaan obat. Pada penggunaan obat jangka panjang perlu dicek keadaan ginjal. Oleh karena itu, anamnesis sangat penting untuk mengetahui riwayat penggunaan obat untuk mengarahkan diagnosis.
  • Menyebabkan ARF (gagal ginjal akut). Secara morfologi, terdapat edema interstitium, infiltrasi mononuklear (limfosit dan makrofag). Akan tetapi, eosinofil dan neutrofil bisa saja muncul. Bisa terjadi reaksi granulomatosa interstitium dengan pembentukan giant cell (biasa karena metisilin dan tiazid – obat diuretik). Terjadi tubulitis yaitu infiltrasi limfosit di tubulus. Glomerulus biasanya normal, kecuali pada beberapa kasus yang disebabkan oleh NSAID. ATIN karena obat, biasanya tidak bergantung pada dosis tapi karena respons imun yang idiosyncratic (tidak tau penyebabnya). Level IgE serum meningkat (disertai dengan adanya sel plasma dan basofil, reaksi hipersensitivitas tipe1). Infiltrat mononuklear dan granulomatosa, bersama dengan skin test yang positif pada obat hapten, termasuk dalam reaksi hipersensitivitas tipe IV. 
  • Nefropathy analgesik. Penyakit ginjal kronik yang disebabkan oleh intake analgesik yang berlebihan (pusing dikit minum obat,dll) , lebih sering pada wanita, dan secara morfologi akan tampak adanya CTIN yang diawali dengan terjadinya papilary necrosis. Patogenesis: - Papilary necrosis (pertama): dipicu oleh penggunaan dengan aspirin dan fenasetin, yang biasanya diiringi dengan kekurangan cairan. Papilary necrotic diikuti dengan TIN, akibat penggunaan analgesik yang mengandung fenasetin dan aspirin selama bertahun-tahun. Penampakan ginjalnya bolong-bolong. Aspirin menghambat pembentukan prostaglandin (vasodilator) sehingga kalau terjadi vasokonstriksi berlarut-larut iskemi yang parah, kemudian nekrosis papila ginjal. Fenasetin yang merupakan metabolit dari asetaminofen juga bersifat nefrotoksik. 
  • Selanjutnya terjadi kerusakan ginjal, berupa cortical tubulointerstitial nephritis. Morfologinya adalah ginjal normal atau sedikit mengecil. Korteksnya berubah, sel-sel tubulusnya hilang dan atrofi, terjadi fisbrosis interstitial, dan inflamasi. Perubahannya bisa berupa atropi obstruktif yang disebabkan oleh kerusakan tubulus pada papila. Nefropati karena NSAID dapat memicu ARF, Acute hypersensitivity interstitial nephritis, Acute interstitial nephritis dan minimal change disease, serta membranous glomerulonephritis, dengan nephrotic syndrome. 

  • 3. Pyelonefritis Merupakan kelainan ginjal yang mengenai tubulus, interstitium, dan kaliks / pelvis renalis. Salah satu penyakit tersering pada ginjal. Akut disebabkan oleh infeksi bakteri terkait UTI / ISK (dari bawah, bukan hematogen). Kronik bisa karena infeksi bakteri, vesicoureteral reflux (bisa terjadi karena gangguan dinding kandung kemih sehingga urin bisa naik lagi), dan obstruksi (biasanya karena batu, tumor, dll). Penyebab tesering adalah gram negatif (85%) : E. Coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Streptococcus faecalis etc, dan virus Polyoma virus, cytomegalovirus, adenovirus. Rutenya adalah hematogen (dari atas) atau ascending (dari lower UT) yang paling sering. Ascending bisa terjadi karena vesicoureteral reflux, bacterial colonization, pemasangan kateter, intrarenal reflux atau kerusakan dari vesicoureteral junction. Vesikoureteral reflux terjadi karena posisi vesikoureteral junction (yang normalnya berbentuk serong, dan ada kaya katup-cegah refluks), suatu saat bisa jadi agak lurus sehingga mudah terjadi refluks. 
  • Pyelonefritis akut merupakan Acute suppurative inflammation yang  disebabkan oleh bakteri dan virus. Morfologinya: inflamasi supuratif (ada pus), ada agregat neutrofil intratubular dan nekrosis tubular. Pada awalnya infiltrasi netrofil hanya berada di jaringan intertsitium, tapi lama kelamaan juga mengenai tubulus dan menyebabkan abses
  • Glomerulus resisten thd infeksi, tpi bisa juga terjadi infeksi glomerulus akibat fungi (fungal pyelonefritis). Komplikasi yang terjadi seperti papillary necrosis (pada diabetes dan UT obstruction), pyonefrosis (eksudat supuratif mengisi pelvis renalis, calyses, dan ureter), perinephritic abscess, dan pyelonefritis scar. Pyonefrosis dengan batu staghorn (mengikuti bentuk ginjal yang udah rusak√†ikut rongga ginjal yang rusak). 
  • Pyelonefritik kronik dibagi menjadi 2 bentuk yaitu: chronic refluks dan obstructive chronic. Refluks nefropathy: biasa terjadi pada anak-anak, sebagai hasil dari superimposed infeksi urin, refluks kongenital, atau refluks intrarenal kongenital. Chronic obstructive adalah efek dari obstruksi yang menyebabkan atropi parenkim ginjal dan dilatasi dari ureter. Morfologinya, terdapat skar yang ireguler di ginjal. Secara mikroskopik terjadi atropi tubulus di suatu tempat, namun terdapat pula dilatasi/hipertropi di tempat yang lain. Tubulus yang berdilatasi menunjukkan epitel yang menggepeng dan terdapat coloid casts. 
  • 4. Urinary Tract Obstruction Urinary Tract Obstruction (UTO) disebabkan karena pembentukan batu. Bisa terjadi sudden/insidious, parsial/komplet, unilateral/bilateral, dapat terjadi dimana saja pada saluran kemih. Penyebab umumnya adalah: anomali kongenital (bisa karena struktur pada ureter/ureternya sempit), pembentukan batu, hiperplasia prostat/cowok, tumor, maupun inflamasi. Penyebab dari UTO berdasarkan lokasi :
    • Uretra: hiperplasia prostat, karsinoma prostat, stiktur uretra, tumor uretra. 
    • Kandung kemih : bisa karena calculi, tumor, fungsional (neurogenic), dll 
    • Ureter intrinsik : calculi, tumor, penggumpalan, inflamasi, dll 
    • Ureter ekstrinsik : kehamilan, tumor serviks, fibrosis retroperitoneal, dll. 
    • Pelvis renalis: calculi, tumor, striktur pada ureteropelvic. 

  • Hidronefrosis adalah dilatasi pelvis renal dan calyses, disertai atrofi parenkim akibat obstruksi aliran urin keluar. Dinding ginjal menjadi sangat tipis, calysesnya tipis banget, korteks juga tipis. 
  • Urolithiasis Terbentuknya batu dimana saja pada Urinary Tract. Paling sering muncul di ginjal, laki2 lebih sering. Ada tipe2 calculi : batu (70%) terdiri dari kalsium oksalat yang bercampur dengan kalsium fosfat, stuvite stone mengandung magnesium amonium fosfat, batu asam urat, dan sistein. Penyebab terpentingnya adalah meningkatnya konsentrasi konstituen batu di dalam urin sehingga kelarutan konstituen tersebut dalam urin terlampaui / supersaturasi.
Reaksi:

0 komentar:

Post a Comment