Sunday, September 4, 2011

Kloramfenikol, Tetrasiklin, Sulfametoksasol-Trimethoprim

Kloramfenikol secara alami dihasilkan dari kultur Streptomyces venezuelae tapi sekarang dapat dibuat secara sintetik. Kloramfenikol berbentuk kristal merupakan senyawa stabil yang diabsorpsi secara cepat dari saluran gastointesitinal, didistribusikan secara luas ke dalam jaringan dan cairan tubuh, termasuk mudah masuk ke sistem saraf pusat dan cairan serebrospinal. Sebagian besar obat diinaktifkan ke dalam hati melalui konjugasi dengan asam glukoronat atau melalui reduksi menjadi arilamin yang inaktif. Ekskresi terutama dalam urin, 90% merupakan bentuk inaktif. Meskipun kloramfenikol biasanya diberikan secara oral, bentuk suksinat dapat diberikan secara intravena dengan dosis yang sama.
            Kloramfenikol bekerja dengan
menghambat sintesis protein mikroorganisme. Kloramfenikol memiliki spektrum, dosis, kadar dalam darah yang sama dengan tetrasiklin. Obat ini digunakan untuk mengobati beberapa tipe infeksi, biasanya yang disebabkan oleh salmonella, meningokokus, dan H. influenzae.  
            Kloramfenikol jarang menyebabkan gangguan gastrointestinal. Namun, pemberian lebih dari 3 gram/hari secara teratur dapat menyebabkan gangguan pada maturasi sel darah merah, peningkatan serum besi, dan anemia. Kelainan ini dapat sembuh kembali jika obat dihentikan. Kadang-kadang terjadi idiosinkrasi terhadap kloramfenikol dan mengakibatkan anemia aplastik fatal yang serius. Karena alasan ini, penggunaan kloramfenikol umumnya dibatasi pada infeksi yang jelas berdasarkan pengalaman dan uji laboratorium.
            Kloramfenikol berikatan dengan subunit 50S ribosom. Kloramfenikol menghambat ikatan asam amino baru pada rantai peptida yang memanjang, karena kloramfenikol menghambat enzim peptidil transferase. Kloramfenikol bersifat bakteriostatik dan bakteri dapat tumbuh kembali jika pengaruh obat dihilangkan. Mikroorganisme resisten terhadap kloramfenikol menghasilkan enzim kloramfenikol asetiltransferase yang merusak aktivitas obat. Produksi enzim ini biasanya dibawah kontrol plasmid.2

Tetrasiklin

Tetrasiklin merupakan kelompok obat yang berbeda secara fisik dan karakteristik farmakologi yang berbeda dari antimikrobia beta laktam lainnya, tapi sebenarnya mempunyai sifat antimikrobia yang sama dan memberi resistensi silang yang sempurna. Semua tetrasiklin diabsorpsi di usus dan didistribusikan secara luas pada jaringan tubuh, tapi hanya sedikit masuk ke cairan serebrospinal. Beberapa dapat juga diberikan secara intravena atau intramuskuler. Obat ini diekskresi lewat empedu dan tinja.
            Tetrasiklin ditarik ke dalam sel oleh bakteri yang peka dan menghambat sintesis protein dengan menghasilkan ikatan-ikatan aminoasil-tRNA pada unit 30S ribosom bakteri. Bakteri yang resisten gagal untuk menarik obat. Resistensi ini dibawah kontrol plasmid yang dapat berpindah.
            Tetrasiklin bersifat bakteriostatik. Menghambat pertumbuhan bakteri gram positif dan bakteri gram negatif yang peka dan merupakan obat pilihan untuk infeksi yang disebabkan oleh riketsia, klamidia, dan Mycoplasma pneumoniae.
            Tetrasiklin tidak menghambat fungi. Mereka secara temporer menekan sebagian flora perut normal, tapi dapat saja menyebabkan superinfeksi, khususnya dengan pseudomonas yang resisten terhadap tetrasiklin, proteus, stafilokokus, dan ragi.
            Tetrasiklin memiliki efek samping berupa berbagai gangguan gastrointestinal (mual, muntah, diare), ruam kulit, lesi selaput lendir, dan demam, khususnya jika pemberian diperpanjang dan dosis tinggi. Pergantian flora bakteri biasanya terjadi. Pertumbuhan berlebihan dari ragi pada selaput lendir anal dan vaginal selama pemberian tetrasiklin menimbulkan inflamasi dan gatal-gatal. Pertumbuhan berlebihan organisme usus dapat menyebabkan enterokolitis.

Sulfametoksasol-trimethoprim

Penemuan kombinasi antara trimethoprim dengan sulfametoksasol merupakan sebuah kemajuan penting dalam perkembangan antimikroba yang efektif secara klinis dan merupakan aplikasi praktis dari sebuah teori yang menyatakan bahwa jika dua obat yang bekerja pada langkah yang berurutan dalam sebuah jalur reaksi enzimatik pada bakteri, hasilnya adalah sinergisme. Kombinasi ini biasa disebut co-trimoxazole. Selain dikombinasi dengan sulfametoksasol, trimethoprim juga dapat menjadi preparat tunggal.
            Spektrum antimikrobia trimethoprim mirip dengan sulfametoksasol, walaupun trimethoprim 20-100 kali lebih kuat dari sulfametoksasol. Sebagian besar mikroorganisme gram negatif dan gram positif sensitif pada trimethoprim, tetapi resistensi dapat berkembang seiring dengan pemakaian tunggal obat ini. Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, dan enterococci biasanya resisten pada trimethoprim. Terdapat variasi yang berarti pada sensitivitas enterobacteriaceae pada trimethoprim pada letak geografis yang berbeda dikarenakan persebaran resistensi yang dimediasi oleh plasmid dan transposon.
Chlamydia diphtheriae dan N. meningitidis sensitif pada trimethoprim-sulfametoksasol. Meskipun sebagian besar S. pneumoniae sensitif, terdapat peningkatan resistensi yang mengganggu. 50%-95% strain dari Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, S. pyogens, streptococci grup viridans, E. coli, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, spesies enterobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas pseudomallei, Serratia, dan spesies Alcaligenes terhambat oleh kombinasi ini. Klebsiella, Brucella abortus, Pasteurella haemolytica, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia, enetrocolitica, dan Nocardia asteriodes juga sensitif pada kombinasi ini. Strain S. aureus yang resisten methicillin meskipun juga resisten pada trimethoprim dan sulfametoksasol preparat tunggal, mungkin dapat sensitif pada kombinasinya.
            Mekanisme kerja dari kombinasi obat ini merupakan hasil dari aksi kedua obat tersebut pada dua langkah dari reaksi enzimatik yang menghasilkan asam tetrahidrofolat. Pada beberapa mikroorganisme, asam p-aminobenzoat (PABA) merupakan metabolit yang penting untuk sintesis asam folat. Sulfonamid memiliki struktur yang analog dengan PABA dan menghambat enzim dihidropteroat sintase.
            Sulfonamid dapat masuk ke dalam reaksi dimana terdapat PABA dan bersaing pada sasaran enzim yang aktif. Sebagai hasilnya, dibentuk asam folat analog yang nonfungsional, sehingga bakteri tidak dapat tumbuh. Namun penghambatan oleh sulfonamid dapat berkurang jika terdapat penambahan PABA karena terjadi inhibisi kompetitif. Beberapa bakteri yang bersifat seperti sel hewan (tidak mensintesis asam folat) tidak peka terhadap sulfonamid.
            Trimethoprim menghambat enzim reduktase dihidrofolat 50.000 kali lebih kuat pada bakteri daripada sel mamalia. Enzim ini mereduksi dihidrofolik terhadap asam tetrahidrofolat, merupakan rangkaian sintesis purin, dan juga DNA. Sulfonamid dan trimethoprim dapat digunakan secara sendiri untuk menghambat pertumbuhan bakteri. Namun jika digunakan bersama, dihasilkan bloking ganda yang berurutan, dan berakibat peningkatan aktivitas yang nyata.
            Mikroorganisme yang tidak menggunakan PABA ekstraseluler, seperti sel mamalia, dapat menggunakan asam folat, dan resisten terhadap sulfonamid. Pada beberapa mutan yang reisisten terhadap sulfonamid, sintetase asam tetrahidropteroat mempunyai afinitas yang tinggi terhadap PABA daripada sulfonamid, sehingga penghambatan oleh sulfonamid menjadi berkurang.    

Daftar Pustaka
  1. Brooks GF, Butel JS, Morse SA. Jawetz, melnick, & adelberg’s medical microbiology. 23rd ed. New York: Lange medical books; 2004 . p . 15-31, 184-186
  2. Petri WA Jr. Sulfonamides, trimethoprim-sulfamethoxazole, quinolones, and agents for urinary tract infections. In: Goodman AG, Hardman JG, Limbird LE (editor). Goodman&gilman’s the pharmacological basis of theraupetics. 10th ed. New York: McGraw Hill. 2001. 1176-7


Reaksi:

0 komentar:

Post a Comment