Wednesday, February 22, 2012

HIPERURISEMIA, GOUT


Oleh Rizka Hanifah

Hiperurisemia adalah istilah kedokteran yang berarti kondisi kadar asam urat dalam darah melebihi “normal” yaitu lebih dari 7,0 mg/dl. Hiperurisemia terjadi akibat meningkatnya produksi atau menurunnya pembuangan asam urat, atau kombinasi dari keduanya. Kondisi menetapnya hiperurisemia menjadi predisposisi (faktor pendukung) seseorang mengalami radang sendi (gouty arthritis), batu ginjal, dan gangguan ginjal.3

Etiologi hiperurisemia8
Penyebab hiperurisemia dan gout dapat dibedakan menjadi

hiperurisemia primer, sekunder, dan idiopatik. Hiperurisemia dan gout primer disebabkan bukan dari penyakit atau penyebab lain sedangkan hiperurisemia sekunder disebabkan oleh penyakit atau penyebab lain. Hiperurisemia idiopatik adalah hiperurisemia yang tidak jelas penyebab primer, kelainan genetik, dan tidak ada kelainan anatomi, fisiologi yang jelas.

Hiperurisemia primer dapat terjadi akibat produksi yang berlebih atau sekresi yang berkurang. Produksi berlebih dapat diakibatkan asupan yang berlebihan (eksogen) atau endogen sedangkan seksresi berkurang biasanya diakibatkan oleh gangguan sekresi di ginjal. Pada umumnya penyebab hiperurisemia dan gout adalah sekresi berkurang (80%-90%), tetapi tidak jarang dikombinasikan dengan asupan purin yang berlebih (10%-20%). Hiperurisemia karena sekresi yang berkurang kemungkinan disebabkan oleh faktor genetik. 

Kelainan patologi ginjal yang menyebabkan underexcretion belum ditemukan secara spesifik. Hiperurisemia karena kelainan enzim spesifik jarang terjadi, biasanya karena peningkatan Phosporibosylpyrophospate (PRPP) sintase atau defisiensi enzim HPRT (Hypoxantine Phosporibosyltransferase). Salah satu kelainan herediter yang menyebabkan produksi asam urat berlebih adalah defisiensi enzim HPRT (Hypoxantine Phosporibosyltransferase). Enzim ini berperan dalam mengubah purine bases menjadi purin nukleotida melalui syntesis de novo. Kelainan ini bersifat pautan-X. Pada kelainan yang sedang seperti sindrom Kelley-Seegmiller hanya didapatkan produksi berlebih asam urat, tetapi pada kelainan yang berat seperti pada sindrom Lesch-Nyhan, akan disertai gangguan susunan saraf pusat yang mengakibatkan retardasi mental, spasitas dan korea atetosis. Defisiensi HPRT akan menyebabkan hipoxantine tidak dapat diubah menjadi IMP sehingga terjadi peningkatan oksidasi menjadi AU atau dnegan kata lain akan terjadi peningkatan produksi AU.

Kelainan herediter lain yang juga menyebabkan produksi asam urat berlebih adalah aktifitas berlebihan dari enzim PRPP-sintase, suatu kelainan yang juga bersifat pautan-X, dimana wanita pembawa gen ini bersifat asimtomatik. Enzim ini berperan dalam pembentukan purin nukleotida melalui syntesis de novo. Hiperurisemia dan gout sekunder dapat disebabkan oleh peningkatan de novo biosyntesis, peningkatan degradasi ATP atau pemecahan asam nukleat dan kelainan yang menyebabkan underexcretion. Kelainan karena de novo syntesis terjadi karena kekurangan menyeluruh enzim HPRT pada sindrom Lesh-Nyhan, kekurangan enzim glukosa 6-phospatase, dan kekurangan enzim fruktosa-1-phospate aldolase. Karena defisiensi enzim glukosa 6-phospatase (G 6-Pase) Glukosa 6-phospate tidak bisa diubah menjadi glukosa, sehingga terjadi hipoglikemi dan penumpukan Glukosa 6 Phospate yang menyebabkan peningkatan pembentukan AU. Di lain pihak, pada glikolisis anaerob, terjadi pemecahan glukosa menjadi G6P dengan pemecahan ATP dengan hasil lain berupa peningkatan asam laktat, dll. Peningkatan asam laktat ini menyebabkan hambatan pengeluaran AU pada ginjal sehingga terjadi underexcretion.

Faktor yang mempengaruhi pengurangan sekresi urat adalah alkoholisme, obesitas, dan keracunan timah. Pada alkoholisme, terjasi perubahan keseimbangan antara piruvat dan laktat di dalam plasma meningkat dan ekspresi urat akan menurun. Selain itu, pada alkoholisme juga terjadi degradasi berlebih nukleotida adenin, sehingga terjadi produksi berlebih asam urat. Pada obesitas juga terjadi penurunan eksresi urat melalui ginjal, tetapi mekanismenya belum diketahui secara pasti. Keadaan ini akan makin berat ketika disertai peningkatan asupan purin dan alkohol. Pada keracunan timah hitam, sekresi urat yang menurun dihubungkan lewat nefropatinya.

Faktor resiko Hiperuresemia6
Faktor risiko yang menyebabkan orang terserang penyakit asam urat adalah pola makan, kegemukan, dan suku bangsa.

• Suku Bangsa
Di dunia, suku bangsa yang paling tinggi prevalensinya pada orang Maori di Australia. Prevalensi orang Maori terserang penyakit asam urat tinggi sekali, sedangkan di Indonesia prevalensi tertinggi pada penduduk pantai dan yang paling tinggi di daerah Manado-Minahasa karena kebiasaan atau pola makan ikan dan mengonsumsi alkohol.

• Konsumsi Alkohol
Alkohol menyebabkan pembuangan asam urat lewat urine itu ikut berkurang sehingga asam uratnya tetap bertahan di dalam darah. Konsumsi ikan laut yang tinggi juga mengakibatkan asam urat.

• Pola Makan
Asupan yang masuk ke tubuh juga memengaruhi kadar asam urat dalam darah. Makanan yang mengandung zat purin yang tinggi akan diubah menjadi asam urat. Purin yang tinggi terutama terdapat dalam jeroan, sea food: udang, cumi, kerang, kepiting, ikan teri. Kalau menurut hasil pemeriksaan laboratorium kadar asam urat terlalu tinggi, kita perlu memperhatikan masalah makanan. Makanan dan minuman yang selalu dikonsumsi apakah merupakan pemicu asam urat. Pada orang gemuk, asam urat biasanya naik sedangkan pengeluarannya sedikit. Maka untuk keamanan, orang biasanya dianjurkan menurunkan berat badan.

Komplikasi Hiperurisemia

1. Radang sendi akibat asam urat (gouty arthritis)
Komplikasi hiperurisemia yang paling dikenal adalah radang sendi (gout). Atritis gout akut dapat terjadi pada keadaan konsentrasi asam urat serum yang normal. Akan tetapi, banyak pasien dengan hiperurisemia tidak mendapat serangan atritis gout.7 Gejala klinis dari Gout bermacam-macam, yaitu, hiperurisemia tak bergejala, serangan akut gout, gejala antara (intercritical), serangan gout berulang, gout menahun disertai tofus.

Patogenesis Gout8
Pada umumnya, serangan akut arthritis gout disebabkan oleh pembentukan kristal MSUM. Kristal MSUM yang dibentuk in vivo, biasanya akan dibungkus oleh protein. Bila pembungkusnya adalah IgG maka IgG ini akan bereaksi dengan reseptor Fc pada permukaan sel fagosit dan merangsang fagositosis dan fagolisosom. Enzim-enzim fagolisosomal akan melepaskan IgG dari permukaan kristalnya akibatnya ikatan hidrogen pada permukaan sel akan menyebabkan membranolisis fagolisosom. Pada proses ini akan dilepaskan berbagai mediator inflamasi, seperti kemotaktik enzim lisosomal, eikosanoid, IL-1, IL-6, radikal oksigen dan kolagenase. Produksi eukasinoid akan melepaskan protein-pengaktif fosfolipase sehingga akan dilepaskan fosfolipase-A. Fosfolipase A akan berperan aktif dalam pemecahan asam lemak dari membran fosfolipid dan proses ini hanya dapat dihambat oleh kolkisin. Selain di bungkus dengan IgG, kristal MSUM juga dibungkus oleh apolipoprotein-E yang diproduksi oleh sel-sel pelapis sinovial. Apo-E ternyata memiliki kemampuan untuk menghambat fagositosis dan respon seluler akibat kristal MSUM.
Penelitian Simkin didapatkan kecepatan difusi molekul urat dari ruang sinovia ke dalam plasma hanya setengah air. Dengan demikian, konsentrasi urat dalam cairan sendi seperti MTP-1 menjadi seimbang dengan urat dan plasma pada siang hari. Selanjutnya bila cairan sendi diresorbsi waktu berbaring akan terjadi peningkatan urat lokal. Fenomena ini dapat menerangkan terjadinya onset gout pada malam hari pada sendi yang bersangkutan.
Di ginjal dapat dibentuk dua macam kristal urat, yaitu kristal MSUM yang dapat terbentuk pada PH fisologik dan kristal asam urat yang dapat terbentuk di saluran pengumpul (collecting duct) bila PH urin turun. Di jaringan ginjal dapat dibentuk mikrotofi akibat gout dan hiperurisemia. Konsentrasi asam urat yang tinggi di dalam urin dapat menyebabkan nefropati obstruktif akibat pembentukan kristal asam urat yang berlebih. Sel-sel pelapis tubulus dapat menfagositosis kristal MSUM dan asam urat dan mengakibatkan keadaan patologik lokal di tempat itu. Keadaan ini sering terjadi pada sindrom lisis tumor.

Gambaran Klinis Arthritis Gout
Gambaran klinis arthritis gout dapat dibagi menjadi empat stadium yaitu hiperurisemia asimptomatik, artritis gout akut, gout interkritikal, dan gout kronik bertofus. Pada hiperurisemia asimptomatik terjadi peningkatan kadar asam urat darah tanpa disertai gejala artritis, tofus maupun batu urat di kandung kemih. Pada pria biasanya stadium ini muncul setelah puberitas, sedangkan pada wanita mucul pascamenopause. Stadium artritis gout akut, ditandai oleh serangan artritis yang eksplosive disertai nyeri yang hebat, kemerahan dan terasa panas. Serangan awal, 60% terjadi pada sendi MTP-1, dan pada malam hari. Serangan ini akan mencapai puncaknya pada waktu singkat dan hilang sendiri setelah 10 hari tanpa pengobatan.

Stadium gout interkritikal, merupakan interval diantara 2 serangan akut. Umumnya serangan berikut terjadi setelah 6 bulan – 2 tahun setelah serangan pertama. Sifat serangan ulangan adalah poliartikular, lebih berat, lebih lama, dan dapat disertai demam. Pada bentuk artritis gout kronik bertofus, sudah didapatkan pembentukan tofus. Biasanya tofus terbentuk setelah 11 tahun serangan pertama. Pembentukan tofus dipengaruhi oleh kadar asam urat dalam darah, faktor setempat, dan fungsi ginjal. Pada kadar asam urat kurang dari 9,1 mg/dl, tidak pernah ditemukan tofus; pada kadar 10-11 mg/dl ditemukan tofus minimal dan pada kadar > 11 mg/dl ditemukan tofus yang biasanya pada tulang rawan, sinovial, tendon, dan sebagainya.

Laboratorium
Diagnosis pasti adalah bila ditemukannya kristal MSUM dalam cairan sendi. Dalam pemeriksaan cairan sendi hanya dibutuhkan 1 tetes cairan sendi dan langsung dilihat dibawah mikroskop cahaya. Kristal akan tampak terbentuk jarum intra atau ekstraseluler. Cairan sendi pada penderita gouth akan menunjukan gambaran mikroskopik yang keruh dengan jumlah leukosit 20.000-100.000/ml. Pemeriksaan kadar asam urat darah sangat terbatas nilainya dalam diagnosis artritis gout, karena sering didapatkan kadar dalam batas normal pada stadium akut. Selain itu perlu dilakukan pemeriksaan kadar asam urat urin 24 jam. Bila kadar asam urat urin lebih dari 750-1000 mg/24 jam dengan diet biasa , hal ini menunjukan adanya produksi asam urat yang berlebih.


Diagnosis
Untuk mendiagnosis artritis gout digunakan kriteria American Rheumatism Association (ARA), yaitu: 
1. terdapat kristal monosodium urat di dalam cairan sendi
2. terdapat kristal monosodium urat di dalam tofi,
3. Atau didapatkan 6 dari 12 kriteria berikut ini :

a. Inflamasi maksimum pada hari pertama
b. Serangan artritis akut lebih dari 1 kali
c. Artritis monoartikular
d. Sendi yang terkena bewarna kemerahan
e. Pembengkakan dan sakit pada sendi metatarsalfalangeal 1
f. Serangan pada sendi tarsal unilateral
g. Adanya tofus
h. Hiperurisemia
i. Pada gambaran radiologik, tampak pembengkakan sendi asimetris
j. Pada gambaran radiologik, tampak krista subkortikal tanpa erosi
k. Kultur bakteri cairan sendi negatif



Penatalaksanaan
1. Pengobatan Fase akut
Kolkisin merupakan obat pilihan untuk mengatasi artritis gout akut. Obat ini mempunyai efek penghambat motilitas dan asadesi netrofil, mengurangi pelepasan eikasinoid, PGE2, dan LTB4 oleh monosit dan netrofil dengan cara menghambat fosfolipase-A2, mengubah kemotaksis fagosit. Kolkisin diberikan 0,5mg/jam sampai tercapainya perbaikan nyeri dan inflamasi, atau timbul toksisitas gastrointestinal seperti muntah dan diare, atau tercapai dosis maksimal per hari 8 mg. Pada orang dengan gangguan fungsi ginjal kolkisin harus diturunkan

2. Pengobatan hiperurisemia
Diet rendah purin memegang peranan penting. Obat yang dapat menurunkan kadar asam urat darah dibagi dua, yaitu golongan urikosurik dan golongan penghambat xantine-oksidase. Obat golongan urikosurik yang penting adalah probenesid. Obat ini bekerja dengan cara menghambat reabsorpsi asam urat di tubulus secara kompetitif, sehingga eksresi asam urat melalui ginjal ditingkatkan. Dosis awalnya adalah 0,5mg/hari dan secara berkala dapat ditingkatkan menjadi 1-3 mg/hari dalam dosis terbagi 2-3 kali sehari. Obat golongan ini tidak boleh diberikan bila produksi urin kurang dari 1400ml/24 jam. Pemberian ini dikontraindikasikan bila terdapat produksi dan eksresi asam urat berlebih, riwayat batu ginjal, volume urin berkurang, dan hipersensitif terhadap probenesid.
Obat golongan inhibitor xantine-oksidase (alopurinol) merupakan obat yang poten untuk mencegah konversi hipoxantine dan xantin menjadi asam urat. Akibatnya kadar kedua zat tersebut akan meningkat dan akan dibuang melalui ginjal.
Indikasi pemberian alopurinol adalah:
1. Penderita yang tidak memebri respon adekuat terhadap gol. Urikosurik, misalnya pada gg. Fungsi ginjal.
2. Penderita yang hipersensitif terhadap gol.urikosurik
3. Penderita dengan batu urat di ginjal.
4. Penderita dnegan tofus yang besar, yang memerlukan perawatan kombinasi alopurinol dengan urikosurik.
5. Hiperurisemia sekunder karena penyakit mieloproliperatif, dapat diberikan alupurinol sebelum pemberian sitostatika.
Dosis rata-rata 300mg/hari, tetapi pada orang tua dan penderita dengan GFR di bawah 50m/menit, dapat dimulai dnegan dosis 100mg/hari.

2. Komplikasi Hiperurisemia pada Ginjal
Tiga komplikasi hiperurisemia pada ginjal berupa batu ginjal, gangguan ginjal akut dan kronis akibat asam urat. Batu ginjal terjadi sekitar 10-25% pasien dengan gout primer. Kelarutan kristal asam urat meningkat pada suasana pH urin yang basa. Sebaliknya, pada suasana urin yang asam, kristal asam urat akan mengendap dan terbentuk batu.
Gout dapat merusak ginjal sehingga pembuangan asam urat akan bertambah buruk. Gangguan ginjal akut gout biasanya sebagai hasil dari penghancuran yang berlebihan dari sel ganas saat kemoterapi tumor. Penghambatan aliran urin yang terjadi akibat pengendapan asam urat pada duktus koledokus dan ureter dapat menyebabkan gagal ginjal akut. Penumpukan jangka panjang dari kristal pada ginjal dapat menyebabkan gangguan ginjal kronik.7



DAFTAR PUSTAKA
1. Mark F, Mahendra A. Uric Acid Nephropathy. 2007 Feb 1. Available from URL: http://emedicine.medscape.com/article/244255-overview
2. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. Harper’s Illustrated Biochemistry, Twenty-Sixth Edition. In Rodwell, V. metabolism of purine & pyrimidine nucleotides. New York: McGraw-Hill Companies; 2003. p. 293-302
3. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson L. Harrison’s Principles of Internal Medicine 16th Edition. In Wortmann, R. disorder of purine and pyrimidine metabolism. New York: McGraw-Hill Professional; 2004
4. Harris M, Siegel L, Alloway J. Gout and Hyperuricemia. American Academy of Family Physicians: 1999.
5. Mark DB, Mark AD, Smith CM. Basic MedicalBiochemistry: A Clinical Approach. Williams & Wilkins. 1996. h.616-618.
6. Anonim. Asam Urat Penyakit Kaum Pria. [online]. 2008 Desember 28. Available from; URL: http://komplemen.com/modules.php?name=News&file=print&sid=75
7. Pittman J, Pharm D, Bross M. Diagnosis and Management of Gout. American Academy of Family Physicians. 1999.
8. Sudoyo WA, Setiyohadi B, Alwi I, dkk. Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam. 2006. h.1213-1218
Reaksi:

1 komentar:

  1. Gout is causes swelling in the joint, is incredibly painful, and may cause itchiness of the area (which you can't scratch because it hurts too much!) 
    Gout Symptoms Foot

    ReplyDelete